Chuck Bartowski (Zachary Levi) é um nerd “gênio da informática” que tem um emprego monótono na fictícia rede Buy More. Sua rotina vira de ponta à cabeça quando um amigo, que trabalha na CIA, envia para Chuck um misterioso e-mail e, agora, as maiores informações secretas do mundo estão em seu cérebro. Sem querer, ele se tornou a maior arma do governo, e o destino do país e do mundo estão em suas mãos. Para que ele fique seguro, a CIA e a NSA enviam dois agentes secretos que precisam ficar o tempo todo junto a Chuck para mantê-lo vivo. Sarah Walker (Yvonne Strahovski) finge que é sua namorada para poder ficar perto dele e, ao mesmo tempo, ele tenta manter o seu segredo escondido dos amigos e da irmã.